Clopidogrel Resistance Testi / (Plavix) Klopidogrel Direnç Testi
Genel olarak clopidogrel rezistans testi Yapan Laboratuvarımız Aşağıda Detaylı Bilgi Hazırlamıştır.
Clopidogrel (Plavix) direnç testi laboratuvarımızda yapılmaktadır. Çok özel bir test olduğu için öncesi hazırlık gerektirmektedir ve mutlaka randevu alınmalıdır. Hasta test için gelirken kullandığı ilaç listesini getirmelidir. Test öncesi ilacı kesip kesmeyeceği konusu doktoru tarafından belirlenmelidir.
Klopidogrel Rezistans Testi (CRT) KRT Nedir?
İntrakoroner trombus oluşumunda trombositlerin etkinleşmesi ve agregasyonu önemli rol oynamaktadır. Aterosklerotik plak yırtıldığında açığa çıkan endotel altı kollajen ve von willebrand faktör dolaşımdaki kan hücreleri ile etkileşime girer. Dolaşımdaki trombositler, glikoprotein la/Ila ve lb/V/IX reseptörleri ile endotel altı collagen ve von willebrand faktöre bağlanırlar ve böylece trombosit adezyonu gerçekleşir. Bu adhezyon sonucunda trombositler etkinleşirler.
Trombositlerin etkinleşmesinde rol oynayan adenozin difosfat (ADP), trombositlere G-protein bağımlı reseptörler “P2Y.sub.12 ” ve “P2Y.sub.1” reseptörleri aracılığıyla bağlanır . P2Y.sub.1 reseptörün etkinleşmesi ile trombosit içerisine hızlı ve geçici kalsiyum akışı olur ancak bu reseptör trombosit agregasyonunda esas rolu oynamaz. Gi proteini ile eşleşen bu reseptör, adenilat siklaz ile inhibe olurken inositol trifosfat (IP3)- kinaz ile etkinleşir.
Trombus oluşumunda ve trombusun kararlı hale gelmesinde esas rol oynayan reseptör [P2Y.sub.12] reseptörüdür. [P2Y.sub.12] reseptörünün uyarılması, tromboksan A2 üretimi, trombosit [alfa]-granül içeriğinin serbestleşmesi ve trombosit hücre zarında bir adhezyon molekülü olan P-selektinin hücre zarında dışavurumuna (expression) sebep olur.
Tiyenopiridin grubu ilaçlar, trombosit [P2Y.sub.12] reseptörünü geri dönüşümsüz olarak inhibe ederler. Klopidogrel, ADP receptor anta-gonistidir ve bir on ilaçtır. Hepatic sitokrom P 450 3A4 (CYP 3A4) enzimi ile okside olduktan sonra aktif metabolite dönüşür.
Klopidogrele bağlı en yüksek düzeyde trombosit inhibisyonu 400 mg tek doz kullanımı ile 2 ila 5 saat sonunda gerçekleşirken, günlük 75 mg ile ayni seviyedeki inhibisyona 3 ila 7 gün sonra ulaşılır. Oral yoldan alınan ilacın sadece %50’si emilirken, biyo yarar yemeklerden etkilenmez. Güçlü antitrombotik etkisine ek olarak, eritrosit agregasyonunun inhibisyonu ve fibrinogen seviyelerini azaltması gibi etkileri de mevcuttur.
Klinik Çalışmalar
Aterotrombozun önlenmesinde başka bir tiyenopiridin türevi olan tiklopidinin aspirine daha üstün olduğu gösterilmiş olmakla birlikte, benzer etkinlik ve daha iyi yan etki profili ve katlanabilirlik (tolerability) sebebiyle klopidogrel daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Tiklopidin kullanan hastalarda %1 oranında ciddi notropeni ve nadir ancak ölümcül olabilen trombotik trombositopenik purpura gibi önemli yan etkiler gözlenebilir. Bu sebeplere bağlı olarak tiklopidin kullanan hastalarda düzenli tam kan sayımı gereksinimi bu ilacın kullanımını önemli oranda azaltmıştır.
Günlük 75 mg klopidogrel kullanımı ile 325 mg aspirin tedavisinin karşılaştırıldığı CAPRIE calışmasında, klopidogrelin güvenilirlik ve katlanabilirlik profilinin aspirin ile benzer olduğu saptanmış ve notropeni ve trombositopeni açısından aralarında bir fark saptanmamıştır.
Kararsız angina pectoris ve ST segment yüksekliği olmayan miyokard infarktüsü (Mi) hastalarının yer aldığı CURE calışmasında, aspirin ve klopidogrel birlikte kullanıldığında önemli ortak sonlanım noktalarında tek başına aspirine göre %20’lik risk azalması saptanmıştır. Akut ST yükselmeli MI hastalarını içeren CLARITY-TIMI 28 çalışmasında ise; trombolitik tedavi sonrasında klopidogrel ile plasebo karşılaştırılmış ve klopidogrelin ortak son noktalarda (infractiondan sorumlu arterin açıklığı, MI ve ölüm) %36 oranında nisbi risk azalması sağladığı görülmüştür.
Aynı calışmaların daha önce planlanmış bir alt grubu olan PCI-CLARITY çalışmasında ise perkutan koroner girişim öncesi klopidogrel tedavisinin önemli ve önemsiz kanamaları ciddi oranda artırmadan kardiyovasküler ölüm, MI ve inme sıklığını azalttığı tesbit edilmiştir.
Benzer şekilde 45.852 hastayı içeren COMMIT calışmasında, akut ST segment yükselmeli MI’ın ilk 24 saati içerisinde aspirine eklenen 75 mg klopidogrel, hastane içi ölüm nisbeti riskinde %7 ve hastane içi ölüm, tekrarlayan MI ve inmeden oluşan ortak son noktalarda %9′ luk azalma sağlarken kanama sıklığında anlamlı bir artışa yol açmamıştır.
Yalnızca CHARISMA calışmasında koroner, serebral veya periferik arter hastalığı olan ya da semptomsuz ama ateroskleroz icin bir çok risk faktörü olan hastalarda aspirine eklenen klopidogrelin tek başına aspirine göre hem herhangi bir fayda sağlamadığı, hem de kanama oranlarında anlamlı artışa yol açtığını göstermiştir.
Klopidogrel Direnci
Aspirin ve klopidogrel gibi etkinlikleri ispatlanmış güçlü anti-trombosit ilaçları kullanan bazı bireylerde tekrarlayan kardiyovasküler olaylar ortaya çıkabilmektedir. Bu durum antitrombosit ilaç direnci kavramının doğmasına sebep olmuştur. Varlığı ve tanımı tartışmalı olmakla birlikte, “klopidogrel direnci” iki ana başlık altında incelenebilir. Bunlardan birincisi laboratuvar klopidogrel direncidir ve klopidogrelin yeterli in vitro antitrombosit etkisinin olmaması olarak tanımlanır.
Diğer bir başlık ise klinik klopidogrel direncidir. Klinik direnç “tedavi yetersizliği” seklinde degerlendirilebilir ve klopidogrel kullanımına rağmen tekrarlayan kardiyovasküler olayların görülmesi seklinde tanımlanır. Yapılan bir çok calışmada klopidogrel direnci, in vitro ADP ile uyarılan trombosit aggregation derecesinin ölçümü ile değerlendirilmiştir. Klopidogrel direnci veya başka bir deyişle klopidogrel tedavisine cevap vermeyen hastaların sıklığı, klinik kullanım endikasyonları, doz, tedaviye baslama zamanı ve trombosit fonksiyonlarının değerlendirildiği test yöntemine bağlı olarak %4-30 aralığında değişmektedir.
Kardiyovasküler hastalıklarda trombosit fonksiyonlarının değerlendirilmesi, oluşacak klinik sonuçların öngörülmesi ve antitrombosit ajanların etkinliğinin belirlenmesi açısından önem taşımaktadır. Örneğin perkutan koroner girişim uygulanan hastalardan klopidogrel direnci bulunanlarda, akut veya subakut stent trombozu daha sıktır ve bu durum önemli bir morbidity ve mortality sebebi olarak karşımıza çıkmaktadır.
Laboratuvarda Klopidogrel Direnci Belirlenmesi
Trombosit fonksiyonlarının ve antitrombosit tedavi etkinliğinin degerlendirilmesinde in vitro uygulanan ışık transmisyon agregometrisi testi halen altın standart olarak kabul edilmektedir. Ancak bu tekniğin tekrarlanabilirliliğinin kısıtlı ve örneklerin hazırlanmasının zahmetli oluşu yaygın kullanımını kısıtlamaktadır. Clopidogrelin etkinliğini değerlendirmede en sık kullanılan yöntem ise adenozin difosfatla uyarılan trombosit agregasyonudur.
Clopidogrel tedavisi oncesi ve sonrasında, 5 [micro]M ADP kullanılarak uyarılan trombosit aggregation oranları arasında %10 veya daha düşük fark olması klopidogrel direnci olarak tanımlanmaktadır. Ancak bu testin de önemli sınırlamaları vardır. Her ne kadar klopidogrel [P2Y.sub.12] reseptörü aracılığı ile ADP’nin uyardığı trombosit agregasyonunu engellese de ADP klopidogrelden etkilenmeyen P2Y.sub.1 reseptörü ile de geçici trombosit agregasyonuna yol açabilir. Ayrıca clopidogrel kullanan hastalarda P2Y.sub.1 bağımlı trombosit agregasyonun yaygınlığı çeşitlilik göstermektedir.
Kısaca, klopidogrel direncinin laboratuvar tanısında kullanılan tüm testlerin çeşitli sınırlılıkları mevcuttur ve aynı hastada iki farklı test ile farklı sonuçlar elde edilmektedir. Mevcut testler arasında ADP bağımlı trombosit P2Y.sub.12 reseptör aktivitesini en iyi gösteren test, vasodilator tarafından uyarılan fosfoprotein fosforilasyonu (VASP-P) seviyesinin belirlenmesidir. VASP-P analizi, ADP bağımlı trombosit P2Y.sub.12 reseptör aktivasyonu sonucu olusan trombosit fibrinogen bağlanması ve glikoprotein llb-llla kompleksinin aktivasyonu ile ilişkilidir.
VASP-P akim sitometri testini kullanarak tiyenopiridin (tiklopidin veya clopidogrel) alan hastalarda perkutan koroner girişim öncesi trombosit aktivitesini değerlendirmişler ve yüksek trombosit aktivitesi saptanan hastalarda 30 gün içerisinde daha fazla oranda subakut stent trombozu saptamışlardır. Başka bir çalışmada ise VASP-P indeksine göre clopidogrel doz ayarlaması yapılan hastalarda, kontrol grubuna göre daha az oranda kardiyovasküler olay izlenmiştir.
Trombosit fonksiyonlarının değerlendirilmesinde çeşitli teknik zorluklar da mevcuttur. Örneğin, kan örneğinin alınmasından sonra testlerin hızlı bir biçimde yapılması gerekir. Çünkü alınan kandan C[O.sub.2] uzaklaşması ile pH yükselmesi olur, bu da trombosit etkinliğinin artışına sebep olur. Ayni zamanda, bu değerlendirmeler agregan olarak kullanılan maddenin tipine ve antikoagülan kullanımına göre de değişmektedir. Örneğin sitrat kullanılan yöntemlerde, sitrat / kalsiyum seviyesini azaltırken anti trombinler ile fizyolojik kalsiyum seviyesi korunur.
Clopidogrel Direnci Mekanizmaları
Klopidogrele, karşı direnç gelişiminde bir çok mekanizma sorumlu tutulmuştur. Bu mekanizmalar; dış ve iç olarak iki ana gruba ayrılmaktadır. Dış mekanizmalar; clopidogrel biyo yararlılığının azalmasına neden olan tedaviye uyumsuzluk, düşük doz kullanımı, artmış vücut yüzey alanı nedeniyle yetersiz ilaç dozu, emilim ve metabolizmadaki değişiklikler ve ilacın biotransformasyonunu etkileyen ilaç etkileşimidir. İç mekanizmalar ise; P2Y.sub.12 reseptör geni ve CYP3A4 gen polimorfizmi ile CYP 3A4 enziminin metabolik aktivitesindeki bireyler arası farklılıklardır.
Ilac tedavisine uyumsuzluk: Muhtemelen antitrombosit tedavinin yetersizliğinin önemli nedenlerinden biridir ancak değerlendirilmesi güçtür. Günlük 75 mg klopidogrel tedavisi ile maksimum trombosit inhibisyonu ortalama 5 gün içerisinde sağlanır. Perkütan girişim öncesinde daha hızlı inhibisyon saglamak icin en az 6-24 saat öncesinde 300 mg klopidogrel yükleme dozu verilmesi gerekir.
Yeni yapılan çalışmalarda, 600 mg yükleme dozu ile 2 saat sonunda trombosit inhibisyonunun %80 oranında sağlandığı saptanmıştır. Perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda işlemden 4-8 saat önce verilen 300 mg ve 600 mg klopidogrelin karşılaştırıldığı ARMYDA-2 çalışmasında, yüksek doz grubunda özellikle işlem sonrası MI oranları anlamlı şekilde daha düşük bulunmuştur.
ALBION çalışmasında ise perkutan koroner girişim uygulanan akut koroner sendromlu hastalarda 600 mg ve 900 mg’lik klopidogrel yükleme dozlarının 300 mg yükleme dozuna göre daha hızlı trombosit inhibisyonu yaptığı gösterilmiştir. Kanama oranları ise her üç grupta benzer bulunmuştur. Her ne kadar 900 mg’lik dozla 600 mg’a göre daha yüksek oranda trombosit inhibisyonu sağlanmış görünse de bu fark, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ayrıca etkilerinin başlaması açısından her iki yüksek doz arasında anlamlı bir fark yoktur.
Yine clopidogrelin yüksek yükleme dozlarını değerlendiren ISAR-CHOICE çalışmasında 900 mg yükleme dozu 600 mg’a göre ek trombosit inhibisyonu sağlamamaktadır. Araştırmacılara göre 600 mg üzeri clopidogrel yükleme dozları gastrointestinal sistemden emiliminin yetersizliği sebebiyle ek bir üstünlük sağlamamaktadır.
İlaç Etkileşimi:
Karaciğerde sitokrom P 450 izoenzimlerinin (3A4,2C9,2C19,1A9) aktivitelerini değiştirebilen ilaç etkileşimleri klopidogrelin etkinliğini azaltabilmektedir. Bu konuda özellikle lipofilik stationer, kalsiyum antagonistleri ve proton pompa inhibitörlerinden omeprazol suçlanmaktadır. CYP3A4 substrati olan veya bu enzimi bloke eden herhangi bir ilaç, bir on ilaç olan klopidogrelin aktif metabolitine çevrilmesini engeller. Bu ilaçlar arasında en önemlileri hidroksimetilglutaril-CoA redüktaz inhibitörleri olan statinlerdir.
Pravastatin hariç statinlerin cogu lipofiliktir ve genellikle karaciğerden metabolize olurlar. Lovastatin ve simvastatin CYP3A4’ya orta derecede a-finite gösterirlerken, atorvastatin düşük a-finite gösterir. Fluvastatin ve rosuvastatin ise CYP2C9 substratıdır. Su anda kullanılan atorvastatin aktif asit formundadır ve CYP3A4’un zayıf substratidir, ancak bu form çesitli enzymatic reaksiyonlarla lakton formuna dönüştürülür ve CYP3A4’e yüksek a-finite ile bağlanır. Yapılan çalışmalarda, statinler ve clopidogrel etkileşimi ile ilgili farklı sonuclar elde edilmiştir.
Perkutan koroner girişim uygulanan hastalarda 40 mg atorvastatinin doz bağımlı ve istatistiksel olarak anlamlı olacak sekilde clopidogrelin antitrombosit etkisini azalttığını göstermişlerdir. Bu etki stent takılması sonrasındaki 6. ve 7. günlere kadar önemli oranda devam etmekteyken, ayni iliski pravastatin ile gözlenmemiştir . Ancak PRONTO, CREDO, PLUS CREDO çalışmalarının retrospektif analizlerinde klopidogrelin statin ile beraber kullanımında trombosit fonksiyonlarında ve klinik son noktalarda herhangi bir etkileşim saptanmamıştır. Yapılan dört prospective çalışmada ise statinler ve klopidogrel arasındaki bu etkileşimin olası olabileceği bildirilmiştir. Yüksek klopidogrel yükleme dozu ile yapılan iki çalışmada ise CYP3A4 ile metabolize olan statin kullanan hastalarda, klopidogrel 600 mg verilmesi ile antitrombosit etkide herhangi bir azalma gözlenmemiştir.
Mitsios ve ark’ın (38) akut koroner sendrom nedeniyle hastaneye yatırılan 45 hiperkolesterolemik hastayı 10 mg atorvastatin ve 40 mg pravastatin randomize ettikleri calışmalarında ne atorvastatinin, ne de pravastatine beş hafta sonunda klopidogrelin antitrombosit etkisini azaltmadığı saptanmıştır. Aspirin ve clopidogrelden oluşan çift antitrombosit tedavinin, aspirin ve plaseboya karşı değerlendirildiği CHARISMA çalışmasının sekonder analizinde ise; kullanılan statin tipi ile önemli son noktalar açısından klopidogrel ya da plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
Statinlerle ilgili bu çalışmalarda elde edilen farkı sonuçlar, trombosit fonksiyonlarının ölçümünde farklı tekniklerin kullanımı, örneklemelerin küçük olması, eşit olmayan statin dozlarının karşılaştırılması (37), simvastatin ve lovastatin bilgilerinin atro rva statin’e karşı birleştirilmesi ve statin kullanımı öncesinde bazal trombosit fonksiyonlarının bilinmemesine bağlanabilir. Daha güncel bir konuda proton pompa inhibitorleri ile klopdidogrelin etkileşimidir. Proton pompa inhibitörleri ve klopidogrel sıklıkla birlikte reçete edilmektedir. Klopidogrelin aktif ilaç haline dönüşümünden sorumlu olan sitokrom P450 enzimlerinden CYP2C19 enzimi proton pompa inhibitorlerinin de değişen oranlarda metabolizmasından sorumludur. OCLA çalısmasında, koroner stent takılan ve klopidogrel ile birlikte omeprazol kullanan hastalarda klopidogrelin [P2Y.sub.12] reseptörü uzerine olan inhibitor etkisinin klopidogrel ile birlikte plasebo kullanan hastalara göre azaldığı bulunmuştur. Omeprazolun bu olumsuz etkisine rağmen pantopraozol ve esomeprazol icin böyle bir etkileşim gözlenmemiştir. Benzer bulgular hepatic sitokrom P450 enziminin inhibitoru olduğu bilinen kalsiyum antagonistleri ile de bildirilmiştir. Ancak bu etkileşimlerin klinik sonuçlarına ait veri yoktur.
Genetik: Adenozin difosfat bağımlı trombosit agregasyonu, [P2Y.sub.12] reseptör geninin haplotipi ile ilişkilidir. [P2Y.sub.12] gen polimorfizmi olan hastaların trombositleri ADP ile karşılaştıkları zaman şekil değiştirme kapasitelerinde azalma olur. Angiolillo ve ark. (45), klopidogrel alan hastalarda CYP 3A4 geni IVS10+12G>A polimorfizminin trombosit aktivasyonunu değiştirdiğini ve bu bireylerde klopidogrel etkinliğinin azalabileceğini göstermişlerdir. Yakin zamanda yayınlanan Collet ve ark’in calışmasında, CYP2C19*2 gen polimorfizminin genç yaşta (<45 yas) MI geçirmiş ve klopidogrel kullanan hastalarda olumsuz prognoz ve stent trombozu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayni sitokrom P 450 genetik varyantını taşıyan ve klopidogrel kullanan hastalar TRITON-TIMI 38 çalışmasında da incelenmiştir. Bu genetik varyantı taşıyan hastalarda, taşımayanlara göre, klopidogrel aktif metaboliti daha az oranda bulunmuş, trombosit inhibisyonu daha az olmuş ve stent trombozunu da içeren kardiyovaskuler olaylar daha yüksek oranda gözlenmiştir. Lau ve ark tarafından yapılan bir çalışmada ise klopidogrele cevabın CYP 3A4 enziminin metabolik aktivitesine bağlı olduğu gösterilmiştir. Özellikle klopidogrel ile yeterli trombosit inhibisyonu olmayan bireylerde, klopidogrel! aktif sekline dönüştüren bu enzimin aktivitesi düşük bulunmuştur, ilginç şekilde bu enzimin aktivitesini artıran rifampin ile birlikte verilen klopidogrelin antitrombosit etkinliğinde düzelme izlenmiştir .
Klopidogrel Direncinin Klinik Sonuçları
Koroner girişimin önemli bir komplikasyonu olan stent trombozunda trombosit etkinliğinin arttığı saptanmıştır ve klopidogrele yanıt vermeyen hastalarda stent trombozu daha sık izlenmektedir. Muller ve ark., koroner arter hastalığı nedeniyle elective girişim yapılan 105 hastada %5-11 oranında ilaca yanıtsızlık ve %9-26 oranında yanıtta azalma saptamıştır. Ayrıca, ilaca yanıtsız hastalarda subakut stent trombozunun iki kat daha fazla olduğu izlenmiştir. Wenaweser ve arknin calışmalarında ise, farklı bir sonucla, aspirin direnci saptanan hastalarda stent trombozu daha sık gözlenirken, klopidogrel direnci olan hastalarla kontrol grubu arasında fark izlenmemiştir. Ancak aspirin ve klopidogrel direncinin birlikte gözlendiği olgularda stent trombozunun daha sık olduğu saptanmıştır. Trombotik komplikasyonlar açısından başka önemli bir konu ise tedavi oncesi trombosit etkinliğidir (reactivity). Bazı hastalarda klopidogrel ile agregasyon testlerinde yeterli cevap izlenmesine rağmen tedavi sonrası trombosit etkinlikleri halen yüksek kalmaktadır. Bu durumda trombotik riskin asil belirleyicisi klopidogrele cevap değil tedavi ertesi trombosit etkinliğidir.
Matetzky ve ark.nin, ST segment yükselmeli Mi geçiren ve primer girişim yapılan hastaların bazal ve 6. günde ADP ile uyarılan trombosit agregasyon inhibisyonunu karşılaştırdıkları çalışmalarında, klopidogrele yanıtı en az olan grupta 6 aylık izlem periyodunda %40 oranında tekrarlayan kardiyovaskuler olaylar saptanmıştır. Gurbel ve ark koroner stent uygulanan hastalarda 300 mg ve 600 mg klopidogrel yükleme dozlarının klopidogrele yanıtsızlık uzerine etkilerini incelemişlerdir. Yüksek yükleme dozu (600 mg) kullanılan hastalarda ilaca yanıtsızlık oranının; başka bir deyişle klopidogrel direncinin daha düşük olduğu saptanmıştır (5 [micro]M ADP ile klopidogrele yanıtsızlık oranları %8’e karşılık %28, 20 [micro]M ADP ile %8’e karşılık %32). Ayrıca bu çalışmada yine trombotik riski belirlemede, tedavi sonrası trombosit aktivitesinin klopidogrel direncinden daha önemli olduğu saptanmıştır.
Lev ve ark, ikili anti trombotik tedavi verilen hastalarda, aspirin direnci saptanan grupta klopidogrele cevabın da azalmış olduğunu saptamışlardır. Ayni zamanda, her iki ilaca da dirençli olan hastalarda, perkutan girişim sonrası trombotik komplikasyonların arttığı gösterilmiştir. Gori ve ark.nin prospective çalışmalarında ise, ilaç kaplı stent takılan 746 hastada hem aspirin, hem de klopidogrele yetersiz yanıt veren hasta oranın çok yüksek olmadığı (%6) bildirilmiştir. Ancak bu grupta, stent trombozu ve kardiyovaskuler olum her iki ilaca yeterli yanıt veren ya da sadece birine yetersiz yanıt veren hastalara göre daha sık görülmüştür.
Klopidogrel Direncinde Tedavi Süreci
Klopidogrel tedavisine olan cevabın değişkenliği ve tedaviye cevap vermeyen hastalarda tekrarlayan iskemik olayların sıklığı, farklı tedavi seçeneklerini gündeme getirmiştir. Güncel kılavuzlar koroner stent takılan ancak stent trombozunun ölümcül olabileceği vakalarda (korunmamış sol ana koroner, sol ana koroner bifurkasyonu ya da son açık koroner arterin stentlenmesi vb.) klopidogrele yanıtın çeşitli testlerle değerlendirilmesini önermektedir. Bu testler sonucunda trombosit agregasyon inhibisyonu %50’nin altında ise klopidogrelin günlük 75 mg yerine 150 mg kullanılması sınırlı endikasyon olarak önerilse de bu uygulamayı destekleyecek yeterli veri yoktur.
Klinik göstergeler, tiyenopiridin olmayan purinerjik reseptör antagonistlerinin aspirin veya klopidogrel direnci olan hastalarda alternatif bir tedavi yaklaşımı olabileceğini göstermektedir. Cangrelor (AR-C69931MX), parenteral, geri dönüşümlü bir ADP reseptör antagonisttir. Oldukça selektif olan bu ilaç kısa süreli uygulanmaktadır. AZD6140 ise, oral [P2Y.sub.12] reseptörü geri dönüşümlü inhibitörüdür. Antitrombosit etkisi bir saatten kısa surede baslar ve biyolojik yari ömrü yaklaşık olarak 12 saattir. DISPERSE çalışmasında AZD6140’in antitrombosit etkisinin klopidogrelden daha fazla olduğu ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir .
Diğer bir alternatif ilaç ise fosfodiesteraz 3 enzimi inhibitoru olan silastazoldur. Silastazol restenoz çalısmasında aspirin ve klopidogrel kullanan 705 hasta, basarili çıplak metal stent uygulanması sonucunda tedaviye silastazol eklenmesi ile restenoz oranının %36 azaldığı saptanmıştır. Yakin zamanda yayınlanan ACCEL-RESISTANCE çalısmasında, koroner stent uygulanan ve ikili antitrombosit tedaviye rağmen “yüksek trombosit aktivitesi” gösteren hastalarda, tedaviye silastazol eklenmesi ile yüksek doz klopidogrel (150 mg) karşılaştırılmıştır. Birinci ay sonunda, silastazolu de içeren üçlü antitrombosit tedavi grubunda yüksek doz klopidogrel grubuna göre “yüksek trombosit aktivitesi” oranının anlamlı sekilde azaldığı bulunmuştur (%3.3’e karşılık %26.7). Aspirin veya klopidogrel direncinde bu ilacın etkinliğini degerlendirecek klinik son noktaları da içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.
Prasugrel (CS-747), oral yoldan kullanılan aktif bir tiyenopiridin türevidir. Preklinik degerlendirmelere göre prasugrelin etkisi klopidogrele göre daha çabuk başlar ve klopidogrele göre daha etkilidir. Hem karaciğer, hem de karaciğer dışı dokularda 1:1 oranında aktif metabolitine dönüştürülür. Bir doz bulma çalışması olan ve efektif ya da acil perkutan koroner girişim yapılan 906 hastayı kapsayan JUMBO-TIMI 26 çalışmasında, prasugrelin farklı dozları ile clopidogrel arasında primer ortak son nokta olan 30 günde önemli ve onemsiz kanama açısından fark bulunamamıştır. Sekonder son nokta olan büyük kardiyovaskuler olaylar ise prasugrel grubunda daha az görülme eğilimindedir. Orta ve yüksek riskli akut koroner sendrom tanısı olan ve perkütan girişim planlanan 13608 hastayı kapsayan prasugrel ve klopidogrelin basa bas karşılaştırıldığı faz 3 çalışması olan TRITON- TIMI-38 calışmasında, prasugrel kullanımı ile klopidogrele göre hem ortak iskemik son noktalarda (kardiyovaskuler olum, Mi ve inme), hem de acil hedef damar revaskularizasyonu ve stent trombozunda anlamlı sekilde azalma sağlamıştır. Bununla beraber önemli ve ölümcül kanama oranları da prasugrel kullanan hastalarda anlamlı sekilde daha fazla gözlenmiştir. Bu çalısmanın yeni bir alt grup analizinde, en az bir koroner stent kullanılmış olan hastalarda prasugrel kullanımı hem erken, hem de geç stent trombozunu clopidogrele göre anlamlı şekilde azaltmaktadır ve bu etki hem kullanılan stent tipinden, hem de stent trombozu tanımlamasından bağımsızdır. Wallentin ve Ark’nin yapttığı çalışmada ise prasugrel kullanımının daha hızlı ve daha güçlü antitrombosit etki göstermesi, clopidogrele göre prasugrelin daha etkin ve yüksek oranda oluşan aktif metabolitine bağlanmıştır. Bu sonuçlara göre prasugrel özellikle iskemik olay açısından yüksek risk taşıyan ancak kanama riski düşük hastalarda kullanılabilecek güçlü bir antitrombosit ilaç gibi görünmektedir.
Sonuç
Klopidogrele yanıtı yeterli olmayan hastalar perkutan koroner girişim sonrası oluşabilecek iskemik komplikasyonlar için yüksek risk taşısalar da antitrombosit ilaç direncinin saptanmasında yüksek güvenirliğe sahip ve kolay uygulanabilen testler halen bilinmemektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada ilaç kaplı stent ile tedavi edilen hastalarda klopidogrele yanıt kolay ve hızlı uygulanabilen bir testle değerlendirilmiş ve klopidogrele rağmen trombosit aktivitesi yüksek olan hastalarda stent trombozunun da dahil olduğu iskemik olayların daha yüksek olduğu bulunmuştur. Ancak klopidogrele yanıtsızlık yüksek oranda saptanmasına rağmen bu grupta da önemli oranda hastada herhangi bir iskemik olay gözlenmemiştir. Yeni testlerin ve alternatif tedavi şekillerinin değerlendirildiği randomize prospective çalışmaların sonuçları mevcut olana dek, perkutan koroner girişim öncesi rutin antitrombosit ilaç direnci testi önerilmemelidir. Ancak özellikle iskemik komplikasyon gelişiminin ölümcül olabileceği hastalarda (sol ana koroner girişimleri, son açık damara girişim vb.) clopidogrele yanıt mevcut testlerle değerlendirilebilir. Devam eden GRAVITAS (Gauging Responsiveness With A Verifynow Assay-Impact On Thrombosis And Safety) ve DANTE (Dual Antiplatelet Therapy Tailored on the Extent of Platelet Inhibition) gibi çalışmaların sonuçları ile daha iyi bir antitrombosit tedavi planı kurmak mümkün olacaktır .
Klopidogrel İçeren Ülkemizdeki Ticari Marka İlaçlar:
Plavix, Clopra, Diloxol, Karum, Clopis, Opigel, Pingel ve Planor adlı ilaçlar bu etken maddeyi içermektedir.
